在肿瘤恶性进展过程中，细胞器如溶酶体、线粒体等均扮演重要角色，因此，深入了解细胞器在肿瘤耐药及应激过程中的演变规律，并针对其进行靶向药物干预，能够有效抑制肿瘤进程。

[1] 溶酶体是含有多种水解酶的细胞器，通过内吞作用、吞噬作用或自噬降解细胞内和细胞外物质，维持细胞稳态和细胞存活。在肿瘤发展过程中，肿瘤细胞的溶酶体体积增大，活性加强，以满足肿瘤细胞快速生长及代谢需求。肿瘤中高度活跃溶酶体能够富外来药物，如索拉非尼等，从而导致肿瘤耐药。之前研究表明，肿瘤细胞在恶性转化过程中改变了溶酶体膜中的鞘磷脂含量，从而导致溶酶体肥大的现象，这样现象导致了肿瘤溶酶体膜的稳定性降低，容易产生溶酶体膜通透化（lysosomal membrane permeabilization, LMP）。根据这一特点可以开发特异性靶向药物，诱导溶酶体损伤，启动溶酶体相关细胞死亡，具有巨大治疗潜力。金沙威尼斯欢乐人城何庆瑜/汪洋团队发现天然产物重楼皂苷D（Polyphyllin D，PD）通过结合酸性鞘磷脂酶（SMPD1）靶向肝癌（HCC）细胞肥大溶酶体，从而触发LMP相关的细胞死亡，此外，PD能够增强索拉非尼的抗肿瘤效果。该研究明确了PD抗肿瘤及克服索拉非尼耐药的作用及机制，为HCC提供了新的治疗选择与临床前数据，相关成果于2023年5月发表在Molecular Therapy (IF：12.9，一区Top)。

课题组博士生陈燕燕和高桂彬为文章并列第一作者。

机理模式图（图源自Molecular Therapy）

[2]线粒体具有外周分裂和中间分裂两种分裂方式，决定着不同的细胞命运。特异靶向诱导线粒体过度非对称分裂相关细胞死亡（MFAD），是一种有前景的抗肿瘤治疗策略。近日，金沙威尼斯欢乐人城何庆瑜/汪洋团队在Journal of Pharmaceutical Analysis（IF：14.02，一区Top）上发文，报道了去乙酰化酶抑制剂（HDACi）pracinostat作为一种新型MFAD诱导剂，在体内外实验中显示出对结直肠癌具有显著的抗癌作用。该成果揭示了pracinostat在结直肠癌中的特异靶向抗癌机制：通过促进细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）的表达并诱导其33位赖氨酸乙酰化，促进复合体CDK5/ p35诱导动力相关蛋白1（Drp1）介导线粒体外周分裂，导致肿瘤细胞死亡。这为开发潜在的结直肠癌治疗策略提供了新的范式。

课题组博士生梁晓玲和硕士生欧阳兰为文章并列第一作者。

机制示意图(图源自Journal of Pharmaceutical Analysis)

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参考文献

[1] Wang Y, Chen Y Y, Gao G B, et al. Polyphyllin D punctures hypertrophic lysosomes to reverse drug resistance of hepatocellular carcinoma by targeting acid sphingomyelinase[J]. Molecular Therapy, 2023.

[2] Liang, X. L., Ouyang, L., Yu, N. N., et al. Histone deacetylase inhibitor pracinostat suppresses colorectal cancer by inducing CDK5-Drp1 signaling-mediated peripheral mitofission[J]. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2023.

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jpha.2023.06.005

https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.05.015